La sindrome di Rett è un disturbo dello sviluppo neurologico in cui si ha la regressione delle abilità precedentemente acquisite. Jellinger e Seitelberger (1986) sono stati i primi neuropatologi a identificare e descrivere questa patologia. Hanno scoperto che il cervello dei pazienti affetti dalla sindrome di Rett pesava meno e i neuroni della substantia nigra pars compacta contenevano meno melanina rispetto ai controlli di pari età.
Nel nostro articolo vedremo cosa provoca la comparsa di questa sindrome, quali sono i sintomi e qual è la sua gestione.
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Quali sono le cause
La sindrome di Rett è una patologia ereditaria a trasmissione dominante legata al cromosoma X con conseguenze spesso letali nei maschi. Circa il 90% dei casi è dovuta alla mutazione del gene della proteina 2 legante metil-CpG (MECP2) nella regione della proteina legante CpG metilica del gene. Sebbene si pensasse che la sindrome di Rett fosse esclusiva per le femmine, recentemente anche i maschi con il fenotipo e le mutazioni di MECP2 sono in fase di definizione. Studi recenti suggeriscono che MECP2 abbia attività di trascrizione sia repressiva che attivatrice.
Il meccanismo esatto di come le mutazioni di MECP2 portino allo sviluppo della sindrome di Rett non è ancora noto. Un’ipotesi prevede che una carenza di MECP2 causi l’incapacità di maturazione sinaptica nella corteccia. Un’altra ipotesi è che la mancanza di MECP2 interrompa il metabolismo del colesterolo cerebrale con conseguente sviluppo neuronale anormale.
Diversi studi invece suggeriscono che alla base dello sviluppo della sindrome vi sia il fallimento dell’arborizzazione dendritica nella corteccia. Tutto ciò porterebbe ad una segnalazione neuronale anormale con conseguente mancanza di maturazione del sistema nervoso autonomo, insieme alle regioni motoria e corticale. Prove recenti suggeriscono che MECP2 è espresso anche nelle cellule gliali.
La disfunzione di quest’ultime, causata da un cambiamento nella metilazione del DNA, potrebbe essere coinvolta nella patogenesi della sindrome di Rett. Dobbiamo precisare che studi recenti però hanno rilevato altri due geni aggiuntivi coinvolti nella patogenesi di questa sindrome, ovvero il gene che codifica per la chinasi-like 5 ciclina-dipendente (CDKL5) e quello per la forkhead box G1 (FOXG1). Si tratta di missense, nonsense e frameshift. Mutazioni che interessano la regione NLS di MECP2 o mutazioni troncanti precoci sono responsabili di un fenotipo più grave rispetto alle mutazioni missense, mentre le delezioni C-terminali sono associate a fenotipi più lievi.
La mutazione R133C è generalmente associata a una variante più lieve spesso con linguaggio conservato. È però importante notare che esiste un ampio spettro di mutazioni che si associano a vari gradi di gravità della malattia e che esistono quasi 30 tipi diversi di mutazioni che possono causare la sindrome di Rett.
Quanto è frequente la sindrome di Rett
La sindrome di Rett è una delle cause più frequenti di disabilità mentale nelle donne, con un’incidenza da 1 su 10.000 a 15.000. Un registro basato sulla popolazione in Texas ha riportato una prevalenza della sindrome di Rett classica pari a 1 su 22.800 femmine (0,44 su 10.000) da età compresa tra 2 e 18 anni.
Istopatologia
All’autopsia, il cervello affetto da sindrome di Rett non mostra segni di infiammazione o degenerazione. Tuttavia, vi è una diminuzione generale delle sue dimensioni e dei singoli neuroni. È stata segnalata infatti una riduzione dal 12% al 34% del peso cerebrale, più evidente nelle regioni prefrontale, frontale posteriore e frontale anteriore.
Sintomatologia
La sindrome di Rett può presentarsi con una moltitudine di sintomi. Tra questi abbiamo una decelerazione nella crescita, anomalie dell’andatura, perdita dei movimenti intenzionali della mano spesso sostituiti con movimenti stereotipati ripetitivi (per esempio torcere le mani), perdita della parola e anomalie respiratorie.
Per motivi meramente pratici, lo sviluppo della sintomatologia tipica della sindrome di Rett viene suddivisa in varie fasi. Abbiamo:
- La fase 1 inizia tra i 6 ei 18 mesi e prevede l’arresto dello sviluppo. Tra i segni vi è il contatto visivo limitato, la decelerazione della crescita della testa, il torcimento aspecifico delle mani e gravi ritardi motori.
- L’esordio della fase 2 è compreso tra 1 e 4 anni e consiste in una regressione e un rapido deterioramento. La fase 2 è caratterizzata da movimenti stereotipati delle mani (strizzare le mani), perdita della parola, irritabilità e disturbi del sonno.
- L’esordio della fase 3 è tra i 2 ei 10 anni ed è caratterizzato da un miglioramento del comportamento, delle capacità di comunicazione e dell’uso delle mani.
- L’esordio della fase 4 avviene dopo i 10 anni ed è caratterizzato da distonia.
Come si fa la diagnosi
Le mutazioni da sole non sono sufficienti per fare una diagnosi di sindrome di Rett. Infatti la diagnosi è ancora clinica e ci si basa sulle presentazioni che possono essere:
- Presentazione tipica. Sono sufficienti due su quattro dei criteri principali e cinque su undici dei criteri di supporto. I criteri sono:
- Parziale o completa perdita delle abilità manuali acquisite;
- Parziale o completa perdita del linguaggio espressivo acquisito;
- Cammino anormale;
- Movimenti stereotipati delle mani: hand wringing/squeezing, hand clapping/tapping, hand mouthing e hand washing/rubbing.
- Presentazione atipica. Per porvi diagnosi è necessaria la presenza di 2 dei 4 criteri principali oltre a 5 degli 11 criteri di supporto. I criteri di supporto sono:
- Disturbi del respiro al risveglio;
- Bruxismo al risveglio;
- Pattern del sonno alterati;
- Tono muscolare anormale;
- Disturbi vasomotori periferici;
- Scoliosi/cifosi;
- Ritardo di crescita;
- Mani e piedi piccoli e freddi;
- Risa e urla inappropriati;
- Ridotta soglia del dolore;
- Intensa comunicazione visiva definita “eye pointing”.
Ricordiamo che i criteri di esclusione per la sindrome di Rett tipica o classica sono:
- Danni cerebrali dovuti a trauma peri o postnatale, a disturbi neuro metabolici o problemi neurologici causati da infezioni;
- Sviluppo psicomotorio anormale nei primi sei mesi di vita
Trattamento/gestione
Attualmente non esiste una cura per la sindrome di Rett. La gestione medica mira a fornire sollievo sintomatico ai pazienti attraverso un approccio multidisciplinare. Alcune delle preoccupazioni mediche che devono essere affrontate nei pazienti con questi sintomi includono i disturbi convulsivi (circa il 60% ne soffre), le alterazioni comportamentali, i disturbi del sonno, le irregolarità respiratorie, la disfunzione cardiaca (intervallo QT prolungato), la disfunzione gastrointestinale e le fratture ossee.
Le opzioni di trattamento per alleviare le crisi convulsive prevedono la somministrazione di valproato, della lamotrigina, del levetiracetam carbamazepina e di farmaci antiepilettici. Per quanto riguarda le alterazioni comportamentali, tra cui molto spesso l’ansia, si possono affrontare al meglio con gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI).
I pazienti con la sindrome di Rett hanno spesso difficoltà ad iniziare il sonno e frequenti risvegli notturni. Tutto ciò può essere gestito con un’adeguata igiene del sonno e l’uso del trazodone, una volta escluse le ostruzioni delle vie aeree. Le irregolarità respiratorie possono includere l’apnea e l’iperventilazione.
La gestione di quest’ultime può essere difficile e bisogna stare molto attenti alla somministrazione di farmaci che vadano ad alterare i modelli respiratori come ad esempio i farmaci oppioidi. Tra le irregolarità cardiache abbiamo l’intervallo QT prolungato. È necessario evitare farmaci che prolungherebbero ulteriormente l’intervallo QT, come ad esempio i macrolidi.
Le fratture ossee sono 4 volte più comuni nei pazienti con questa sindrome rispetto alla popolazione generale e i livelli di vitamina D devono essere attentamente monitorati e integrati secondo necessità. Problemi digestivi come la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e la stitichezza sono molto frequenti e possono essere gestiti con carbonato di calcio, bloccanti del recettore H2 dell’istamina (evitare la cimetidina) e un aumento dell’assunzione di fibre.
Altre opzioni di trattamento includono la terapia fisica, la logopedia, la terapia occupazionale e il supporto psicosociale per le famiglie. La gestione di queste condizioni può migliorare sostanzialmente la qualità della vita di questi pazienti.
Diagnosi differenziale
La sindrome di Rett può spesso essere diagnosticata erroneamente. Importanti diagnosi differenziali da considerare sono la paralisi cerebrale, l’autismo, la sindrome di Angelman e il ritardo dello sviluppo aspecifico.
Prognosi
L’aspettativa di vita di un individuo con la sindrome di Rett può variare a seconda del tipo di mutazione MECP2 ereditata. Tipicamente sopravvivono fino alla mezza età e studi recenti suggeriscono che potrebbero sopravvivere più a lungo.
