La sclerosi multipla è una malattia demielinizzante complessa del sistema nervoso centrale. Si tratta di una malattia infiammatoria con caratteristiche autoimmuni influenzate da fattori ambientali e infettivi in individui geneticamente suscettibili. Questi fattori interagiscono in misura variabile, contribuendo alla sua eterogeneità.
Nel nostro articolo vedremo che ruolo gioca l’infezione virale nello sviluppo della sclerosi multipla, quali virus sono con più probabilità coinvolti e come si esplica il meccanismo che porta all’insorgenza della malattia.
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Le infezioni virali possono provocare la sclerosi multipla
Le lesioni tipiche della sclerosi multipla sono rappresentate da molteplici placche di demielinizzazione della sostanza bianca perivascolare, associate alla presenza di cellule infiammatorie. Inoltre, la neurodegenerazione diffusa e la demielinizzazione a placche sono state descritte anche nella materia grigia profonda e corticale.
Il possibile coinvolgimento di agenti virali è stato suggerito dalla rilevazione dell’acido nucleico virale, proteine o anticorpi antivirali nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. Diversi virus sono stati specificamente associati alla sclerosi multipla anche se non è stata ancora stabilita una relazione definitiva di causa-effetto.
Le infezioni virali possono contribuire all’insorgenza della sclerosi multipla attraverso diversi meccanismi:
- Tossicità diretta.
Anche se molteplici prove cliniche e sperimentali affermino che alla base dello sviluppo della sclerosi multipla vi sia un meccanismo patogenetico autoimmune, non si può escludere la presenza di un meccanismo tossico virale diretto sulle cellule nervose infettate. È stato rilevato infatti un importante danno cellulare non correlato all’infiammazione o all’autoimmunità. Infatti in alcune placche è stata riscontrata una distrofia oligodendrocitica senza IgG e deposizione del complemento, come se si verificasse un danno diretto.
- Mimetismo molecolare.
Il mimetismo molecolare è il meccanismo mediante il quale una reazione crociata immunitaria verso i componenti della mielina può essere indotta da sequenze virali omologhe o peptidi strutturalmente simili attraverso la presentazione da parte di molecole di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) su cellule presentanti l’antigene ( APC) ai linfociti T CD4 + autoreattivi. È stato dimostrato che un certo numero di virus induce la malattia attraverso questo meccanismo, come nel caso della cheratite stromale indotta da HSV e della malattia demielinizzante indotta dal virus dell’encefalomielite murina di Theiler (TMEV) (TMEV-IDD).
- Doppio recettore delle cellule T.
Diversi studi hanno dimostrato che esiste la possibilità che una cellula T possa trasportare più di un recettore. Tutto ciò suggerisce che alcune cellule T potrebbero trasportare due diverse combinazioni di recettori. Alcuni di questi specifici per la mielina, altri invece per gli antigeni virali. Si suppone pertanto che quando il linfocita si attiva vada a reagire con entrambi gli antigeni.
- Bystander activation
L’infezione virale può provocare un danno tissutale così grave da scatenare una risposta infiammatoria iper-reattiva. Tutto ciò fa sì che avvenga la rivelazione e la presentazione da parte delle cellule presentanti l’antigene di autoantigeni nascosti e di conseguenza la produzione di nuovi linfociti T autoreattivi e plasmacellule.
- Epitope spreading
I meccanismi sopra illustrati, danneggiando le cellule produttrici di mielina, provocano il rilascio di frammenti di mielina nell’ambiente infiammatorio. Si innesca così un processo di auto-frammentazione della mielina, con di conseguenza il riconoscimento di altri epitopi. Questo processo, noto come diffusione dell’epitopo o epitope spreading, è stato descritto per la prima volta da Lehman et al.
Virus umani e sclerosi multipla
Sebbene finora non sia stato trovato alcun virus specifico capace di provocare lo sviluppo della sclerosi multipla, le indagini sono proseguite sulla base di una serie di dati epidemiologici e di laboratorio. A causa della complessità e dell’eterogeneità della sclerosi multipla è possibile che sia coinvolto più di un agente virale.
Inoltre, così come i batteri commensali, i virus ubiquitari che compongono una comune flora di virus, chiamata viroma, potrebbero sfidare e modellare il sistema immunitario in modo simile e/o complementare alla flora batterica comune.
Virus Epstein-Barr (EBV)
La prevalenza della sieropositività da EBV nella popolazione mondiale è di circa il 95%, mentre quasi il 100% dei pazienti con sclerosi multipla è sieropositivo. Inoltre, una storia di mononucleosi aumenta significativamente il rischio di sviluppare la sclerosi multipla.
Contrariamente ai dati sierologici inequivocabili, la ricerca di EBV nel cervello dei pazienti affetti da sclerosi multipla ha generato risultati contrastanti, che sono stati studiati dal “NeuroproMiSe EBV Working Group” con la conclusione finale che manca una prova inequivocabile della responsabilità dell’infezione da EBV nel provocare la sclerosi multipla.
Su questa base è stato ipotizzato che l’EBV indurrebbe i linfociti B della memoria ad agire contro un epitopo del SNC. Inoltre, è stata formulata una “ipotesi a due colpi” per spiegare l’associazione dell’infezione da EBV con la sclerosi multipla: durante l’infezione primaria l’EBV interrompe la permeabilità della barriera emato-encefalica, consentendo alle cellule immunitarie attivate di entrare nel SNC generando così una cascata di eventi che portano all’infiammazione del SNC.
Risultati molto interessanti provengono da un recente studio che mostra che i sieri dei pazienti con sclerosi multipla, a differenza dei controlli sani, riconoscono epitopi unici dell’antigene nucleare EB (EBNA) 411-426 con anticorpi che reagiscono in modo crociato con la proteina basica della mielina (MBP).
Inoltre i topi SJL/J e Balb/c iniettati con il peptide EBNA 411-426 sviluppano segni di EAE. Sulla base di questi risultati, è possibile sviluppare una nuova linea di ricerca per un’ulteriore comprensione del possibile ruolo dell’EBV attraverso il mimetismo molecolare nella patogenesi della sclerosi multipla.
Herpesvirus umano 6 (HHV-6)
Un’associazione di HHV-6 con la sclerosi multipla è stata suggerita nel 1993 e ha concentrato un ampio numero di studi. Sono note due specie di HHV-6, ovvero HHV-6 A e HHV-6 B, che condividono un’omologia del 95% .
L’HHB-6 B rappresenta la maggior parte delle infezioni sintomatiche durante l’infanzia, incluso l’esantema subitum (o roseola infantum). La prevalenza di HHV-6A (attualmente non associata a una malattia specifica) non è nota a causa della reattività crociata degli anticorpi HHV-6A e HHV-6 B, tuttavia i primi studi hanno documentato un tasso di rilevamento di HHV -6A più alto nel liquor rispetto alle cellule mononucleari periferiche del sangue.
Il DNA virale può integrarsi nei cromosomi delle cellule ospiti, con una prevalenza di circa lo 0,85% nella popolazione generale, e le cellule neurali possono essere un sito di latenza. Un numero considerevole di studi, riassunti da Virtanen e Jacobson, hanno dimostrato un’associazione tra HHV-6 e la sclerosi multipla, sia mediante rilevamento diretto del DNA nelle lesioni tipiche della sclerosi multipla che il riscontro di un aumento dei titoli di anticorpi antivirali nei pazienti con la sclerosi.
È interessante notare che è stata dimostrata un’omologia di sequenza tra la proteina HHV-6 U24 e la proteina basica della mielina suggerendo pertanto un meccanismo di mimetismo molecolare.
Per entrare nelle cellule il virus HHV-6 utilizza il recettore regolatorio del complemento CD46, espresso negli oligodendrociti adulti, negli astrociti e nelle cellule microgliali, responsabile del neurotropismo virale.
Inoltre si è visto che l’espressione dell’antigene HHV-6 è sovraregolata nelle lesioni tipiche dell’encefalite autoimmune, analogamente a quanto osservato nella sclerosi multipla. Si ha anche una diminuzione delle cellule CD8 naïve con un’espansione periferica delle cellule CD8 + effettrici/di memoria correlata alla durata dell’encefalite autoimmune. Alla luce di questi risultati, gli autori hanno concluso che l’HHV-6 potrebbe innescare il sistema immunitario, creando un “campo fertile” per l’espansione dei linfociti T autoaggressivi.
Retrovirus endogeni umani (HERV)
I retrovirus HERV sono stati incorporati nel genoma umano milioni di anni fa e la presenza e/o l’attivazione di tre HERV (HERV H, HERV K e HERV W) è stata associata alla sclerosi multipla. I risultati suggeriscono che l’attivazione di HERV potrebbe innescare un processo di demielinizzazione, contribuendo alla progressione della sclerosi multipla. Gli HERV possono essere attivati da diversi virus simuli, inclusi virus come VZV, HSV-1, EBV e HHV-6, tuttavia l’associazione più ampiamente studiata è con EBV.
In effetti, l’attivazione del retrovirus associato a HERV W MS (MSRV) durante la mononucleosi infettiva suggerirebbero che l’attivazione di MSRV potrebbe indurre lo sviluppo della sclerosi multipla. Anche in questo caso questa interazione virale sarebbe in accordo con la teoria di un “campo fertile”, creato in questo caso da una precedente infezione da EBV.
Virus del morbillo, della rosolia e della varicella zoster (VZ)
È stato dimostrato che la risposta umorale polispecifica intratecale dei pazienti con sclerosi multipla ha come componente più frequente i virus del morbillo, rosolia e varicella-zoster. Inoltre diversi studi hanno dimostrato che l’infezione provocata dal virus della varicella è associata a un rischio più elevato di sviluppare la sclerosi multipla. Mancano tuttavia modelli animali appropriati per lo studio del loro ruolo nella sclerosi multipla.
Prospettive future
In conclusione, il ruolo delle infezioni virali nella sclerosi multipla deve ancora essere definito e si dovrebbe tenere conto della possibilità che più di un virus sia coinvolto nella sua patogenesi. Inoltre, i possibili gradi di interazione tra virus e altre infezioni o fattori ambientali e genetici potrebbero variare in larga misura, coerentemente con l’eterogeneità della sclerosi multipla.
Il rilevamento di componenti virali nelle lesioni tipiche della malattia o la risposta immunitaria antivirale nei pazienti con sclerosi multipla associata a recidive cliniche sono altamente indicativi di un ruolo per i virus, possibilmente come trigger o co-fattori nello sviluppo della malattia. Tuttavia l’ubiquità e la specificità per l’uomo di questi virus rendono difficile lo studio dei possibili meccanismi. Per questo motivo la creazione di nuovi modelli di studio negli animali è molto promettente.
