Dott. Pietro Falco – Specialista in ematologia
Il Coumadin è un farmaco conosciuto da più di mezzo secolo ed utilizzato a scopo anticougulante, “per fluidificare il sangue “. Il dosaggio del Coumadin secondo INR è il gold standard per misurare la sua azione e la quantità di farmaco da somministrare.
Il Coumadin
Il Coumadin (nome commerciale del principio attivo warfarin) è un farmaco conosciuto da più di mezzo secolo. E’ utilizzato, con un altro antagonista della Vitamina K (AVK) l’Acecumarolo (SINTROM 4 mg; 1 mg), a scopo anticougulante, per fluidificare il sangue in seguito ad un episodio trombotico (vedi articolo) o a scopo profilattico per prevenirne trombi o coaguli in alcune situazioni come il trapianto di valvola meccanica e/o biologica, nuove recidive ecc. Il dosaggio del Coumadin secondo INR rappresenta il gold standard per il suo dosaggio.
L’esigenza di una profilassi della trombosi deriva dall’alta prevalenza di fenomeni tromboembolici nei pazienti ospedalizzati, i cui sintomi clinici, nella maggior parte dei casi, sono inizialmente subdoli ma causano elevata morbidità, importanti costi e non raramente mortalità.
Nonostante le convincenti dimostrazioni dell’utilità della profilassi, esistono ancora differenze che documentano come il “gold-standard” in questa materia non sia stato ancora definito.
Scopo dell’uso del Coumadin, è quello di deprimere in modo controllato e reversibile la coagulabilità del sangue per ottenere la massima protezione possibile dagli incidenti tromboembolici e, nel contempo, minimizzando il rischio emorragico.
Meccanismo di azione della terapia anticoagulante indiretta
La terapia anticoagulante può essere distinta in diretta o indiretta a seconda che agisca direttamente sulle vie della coagulazione o inibisca l’attività di alcuni fattori che favoriscono la coagulazione.
La terapia Anticoagulante indiretta viene condotta con la somministrazione di farmaci, come il coumadin, per via orale (definiti TAO). Tali farmaci sono antagonisti della Vitamina K e, a livello epatico, inibiscono l’azione dei fattori pro-coagulanti FII, FVII, FIX, FX che necessitano proprio della vitamina K per attivare la coagulazione, oltre ad interferire con le proteine C e S Coagulative anch’esse Vitamina K dipendenti.
Dosaggio del Coumadin secondo INR
L’azione del Coumadin non è immediata: ogni paziente ha un proprio dosaggio del farmaco, “cucito su misura”, stabilito in base a controlli periodici del sangue.
Tali controlli servono a dosare un parametro definito INR (International normalized Ratio) che ha il duplice scopo di indicare il grado di anticoagulazione raggiunto e di determinare la posologia di coumadin da somministrare.
Il valore dell’INR da seguire è compreso tra un valore minimo ed un valore massimo (Range terapeutico) che dipende principalmente dalla patologia per la quale si instaura il trattamento con il Coumadin.
Principali indicazioni al trattamento con Coumadin
Le principali indicazioni al trattamento con il Coumadin sono le seguenti:
- Protesi valvolari cardiache: il rischio di fenomeni embolici in tali pazienti aumenta notevolmente ed è maggiore nelle protesi meccaniche mitraliche rispetto alle aortiche: tale rischio viene notevolmente minimizzato con la TAO sine die;
- Fibrillazione atriale: sia di tipo valvolare che di tipo non valvolare;
- Prevenzione di recidive di embolia polmonare;
- Stati trombofilici;
- Prevenzione della TVP post-operatoria.
Il Coumadin in gravidanza
Esistono, però, precise controindicazioni all’uso di Coumadin e uno di questi è la gravidanza: nei primi mesi di gravidanza esso può causare embriopatia e malformazioni del feto. [1]
Sicuramente gli eventi avversi più importanti sono rappresentati dagli accidenti emorragici che possono essere da lievi (ematuria, epistassi) richiedendo la riduzione o la sospensione temporanea del farmaco a gravi e potenzialmente fatali (emorragia cerebrale) che richiedono l’immediata sospensione del farmaco e il ripristino di un corretto assetto coagulativo.
Luoghi comuni da sfatare sul Coumadin
Ci sono un paio di luoghi comuni da sfatare:
- Contrariamente alla credenza di molti, non esistono diete alimentari da consigliare ai pazienti in TAO e il motivo è semplice. In origine, prima della loro applicazione a scopi curativi, tali farmaci erano utilizzati come derattizzanti e, come veleni, hanno il loro antidoto nella vitamina K contenuta in quasi tutti gli alimenti. L’ubiquitarietà di tale vitamina e la prevenzione di cancro, obesità e diabete garantita da un costante consumo di frutta e verdura suggeriscono di non modificare le abitudini alimentari;
- Molti farmaci possono interferire con gli anticoagulanti orali, potenziandone l’effetto come i FANS o l’ASA o gli antibiotici o gli antimicotici. In caso di necessità, però, e con le dovute precauzioni, possono essere assunti monitorizzando attentamente il valore dell’INR.
Prima di iniziare il Coumadin
E’ necessario, prima di iniziare una terapia anticoagulante con il Coumadin seguire una procedura standard al fine di:
- Stabilire l’esatta indicazione al trattamento
- Escludere la presenza di controindicazioni maggiori e valutare quelle relative;
- Stabilire la durata del trattamento;
- Scegliere il farmaco adatto anche in base alle esigenze del paziente.
Al momento dell’induzione di un trattamento con Coumadin o altro AVK, è necessario definire il target di INR terapeutico, l’indicazione e il rischio emorragico del paziente;
L’anamnesi generale deve essere raccolta con estrema attenzione: devono essere accertate le condizioni cliniche generali, la causa principale che determina la necessità di un trattamento con Coumadin; successivamente il paziente verrà sottoposto ad una serie di esami ematici preliminari che hanno principalmente lo scopo di testare la funzionalità epatica, renale, il profilo emostatico e un test di gravidanza per tutte le donne in età fertile:
- PT, PTT, Anticorpi antifosfolipidi;
- Emocromo completo con conta piastrinica;
- GOT, GPT, gammaGT, Bilirubina ed Elettroforesi Proteica;
- Test di gravidanza;
- Creatinina e VFG.
I test per la Trombofilia possono essere eseguiti dopo eventuale sospensione della Terapia. Il colloquio con il paziente rappresenta un ulteriore elemento cardine prima di iniziare la terapia con il Coumadin: il Medico deve essere in grado di fornire al paziente in modo chiaro tutti gli elementi necessari a comprendere il funzionamento del farmaco, i rischi e i benefici dovuti alla sua assunzione, ad istruire il paziente a segnalare episodi emorragici, modifiche delle terapie seguite e necessità di eseguire esami invasivi che necessitano della sospensione della terapia con il Coumadin. [2]
Come iniziare il Coumadin
Lo schema terapeutico normalmente validato da tutti i Centri che si occupano di Terapia con il Coumadin è quello di far iniziare la terapia somministrando il Coumadin 5 mg (unico dosaggio presente in Italia) 1 compressa al giorno per 3 giorni e dosare INR al quarto giorno con modifiche del Dosaggio in base alla risposta del paziente. [2]
Alcuni piccoli studi randomizzati hanno confrontato dosi iniziali di 5 mg contro dosi iniziali di 10 mg di Warfarin rilevando che dosi elevate di Warfarin generalmente non solo non hanno comportato una più rapida terapia anticoagulante o risultati migliori, ma avevano maggiori probabilità di portare ad un INR sovraterapeutico, con aumentato rischio di sanguinamento. Inoltre, si potrebbe instaurare un potenziale stato di ipercoagulabilità per la drastica riduzione dei fattori anticoagulanti, proteina S e proteina C. [2]
Gli studi a favore dell’inizio con 5 mg di Coumadin
Ad esempio, lo studio di Harrison L, Johnston M, et al. ha comparato due gruppi di pazienti, ognuno composto da 25 persone, che assumevano Warfarin a dosaggio rispettivamente di 5 mg, il primo, e 10 mg il secondo.
Lo studio ha osservato che a 60 ore, 9 pazienti su 25 nel gruppo 10 mg e nessun paziente nel gruppo 5 mg presentavano INR superiori a 3,0. Inoltre, per quattro pazienti nel gruppo da 10 mg e solo per 1 paziente nel gruppo da 5 mg è stato necessario somministrare vitamina K per un eccessivo prolungamento dell’INR.
Pertanto lo studio conclude che una dose iniziale di 5 mg di warfarin produce un eccesso di anticoagulante inferiore rispetto a una dose di 10 mg; la dose minore evita anche lo sviluppo di un potenziale stato di ipercoagulabilità causato da precipitose diminuzioni dei livelli di proteina C durante le prime 36 ore di terapia con warfarin. [3]
Altri studi sul dosaggio del Coumadin
In un altro studio, in cui l’endpoint primario era la\ percentuale di pazienti il cui l’INR doveva rimanere compreso tra 2,0 e 3,0 in 2 determinazioni giornaliere consecutive senza superare 3,0 in nessun momento dello studio, 53 pazienti erano stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose iniziale di 5 o 10 mg di warfarin. Il successivo dosaggio del Coumadin era secondo INR. L’INR veniva misurato giornalmente per 5 giorni.
Cinque dei 21 pazienti (ossia il 24%) nel gruppo 10 mg e 21 (66%) dei 32 pazienti nel gruppo 5 mg hanno raggiunto l’end point primario. Una tendenza verso una minore iperanticoagulazione è stata osservata nel gruppo warfarin 5 mg. Lo studio ha concluso che è improbabile che una dose di carico di 10 mg di warfarin sia più efficace di una dose di carico di 5 mg nel raggiungere un INR da 2,0 a 3,0 entro il quarto o quinto giorno di terapia. [4]
Una review
Una review Cochrane del 2016 di studi randomizzati che confrontavano una dose iniziale di warfarin di 10 mg rispetto ad una dose iniziale di 5 mg in pazienti con tromboembolismo venoso, ha riscontrato una sostanziale eterogeneità e nessun vantaggio importante nell’iniziare con 10 mg rispetto a 5 mg. La review ha evidenziato come studi singoli siano giunti a conclusioni diverse su quale dose iniziale ha portato a un INR terapeutico più velocemente. La review inoltre, ha osservato come nessuno degli studi con campione pazienti con tromboembolismo venoso, ha dimostrato differenze nel sanguinamento o nella recidiva di tromboembolia venosa [4].
Altri fattori da considerare per il dosaggio del Coumadin oltre l’INR
E’ preferibile iniziare con una bassa dose nei pazienti fragili, con un’età superiore a 70 anni o in tutti quei pazienti che manifestano malnutrizione, epatopatie o nefropatie, ecc. Dosi basse dovrebbero essere riservate anche ai pazienti che stanno assumendo altri farmaci che possono aumentare l’effetto del Coumadin. [6]
Il vantaggio del dosaggio del Coumadin secondo INR con l’uso di programmi.
Lo studio di Gage BF, Eby C, et al. ha dimostrato il vantaggio di usare un algoritmo di dosaggio automatizzato. Gli autori hanno reclutato 13.052 pazienti randommizati in due gruppi: il primo con dosaggio manuale del Coumadin, il secondo basato sul dosaggio assistito da computer.
Gli autori hanno osservato come il tempo nell’intervallo INR target è stato significativamente migliorato dall’assistenza informatica rispetto al dosaggio del personale medico. Lo studio, che ha utilizzato i programmi PARMA 5 e DAWN AC, ha concluso che la sicurezza e l’efficacia del dosaggio assistito da computer è stata dimostrata rispetto al dosaggio del personale medico esperto.
È stata osservata una significativa prevenzione di eventi clinici in pazienti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare e il raggiungimento dell’INR target in tutti i gruppi clinici.
Tuttavia, lo stesso studio ha evidenziato come il numero complessivo di eventi clinici avversi (p. es., sanguinamento, trombosi, decesso) non è stato significativamente ridotto (5,5 contro 6 eventi/100 pazienti-anno per i gruppi di dosaggio computer-assistiti e personale medico, rispettivamente). [8]
Comunque, eventuali algoritmi studiati per stabilire i vari dosaggi, a giudizio dello scrivente devono essere affiancati dalla clinica, dalla risposta laboratoristica e dall’esperienza medica.
Dosaggio di mantenimento del Coumadin secondo INR
Le dosi di mantenimento di warfarin variano significativamente da paziente a paziente: c’è chi richiede mezza compressa, c’è chi ne richiede fino a 2 al giorno. Il dosaggio si basa sulle letture PT/INR e ovviamente al target da raggiungere.
Quest’ultimo generalmente è tra 2 e 3 nei pazienti con fibrillazione atriale o tromboembolia venosa ma è leggermente superiore nei pazienti con valvole cardiache meccaniche.
Ad oggi non esiste un protocollo validato e accettato per l’aggiustamento del dosaggio del Coumadin secondo l’INR; anzi le pratiche di aggiustamento della dose variano ampiamente e diversi studi indicano diversi modi per il calcolo [2,5,7].
Gli studi sul dosaggio di mantenimento del Coumadin
Nello studio di Gage BF, et al. gli autori concludono che il Coumadin dovrebbe essere iniziato con una compressa al giorno (o metà nei soggetti molto anziani) che non farà aumentare l’INR in modo apprezzabile nelle prime 24 ore, tranne in rari pazienti che alla fine richiederanno una dose giornaliera molto bassa. L’aggiustamento del dosaggio del Coumadin secondo INR dipende, oltre che dai valori stessi dell’INR anche da fattori clinici.
Secondo gli autori non è necessario aggiustare la dose per un singolo INR leggermente fuori range e la maggior parte delle modifiche dovrebbe alterare la dose settimanale totale dal 5% al 20%. L’INR deve essere monitorato frequentemente (p. es., da 2 a 4 volte a settimana) subito dopo l’inizio del Coumadin; ma successivamente, l’intervallo tra i test INR può essere allungato gradualmente. [8]
Nello studio retrospettivo di Le Gal G et al. gli autori presentano una formula che permette ai pazienti ambulatoriali, che hanno iniziato il trattamento con warfarin utilizzando 10 mg, di prevedere con relativa precisione la dose di mantenimento di warfarin.
Gli autori hanno trovato che età, peso del paziente, dose cumulativa di Coumadin durante la prima settimana di induzione e il rapporto internazionale normalizzato (INR) nei giorni 3, 5 e 8 erano predittori statisticamente significativi della dose di mantenimento di warfarin.
Gli autori concludono che nei pazienti ambulatoriali che hanno iniziato il trattamento con Coumadin utilizzando 10 mg, una semplice regola di previsione può prevedere con precisione la dose di mantenimento di Coumadin. [9]
Un ulteriore approccio all’aggiustamento del dosaggio di warfarin è delineato nel protocollo di dosaggio del warfarin utilizzato nei pazienti con fibrillazione atriale arruolati nello studio di valutazione randomizzata della terapia anticoagulante a lungo termine (RE-LY). [10]
Le nuovi armi
Le armi a disposizione del Medico che cura un paziente gestendo il dosaggio del Coumadin o utilizzando un altro anticoagulante (TAO o NAO) sono aumentate negli anni. Ciò garantisce una sempre maggiore protezione dagli accidenti tromboembolici, diminuendo al tempo stesso il rischio emorragico correlato all’uso di questi farmaci.
La scelta del farmaco anticoagulante TAO e NAO
La scelta del farmaco anticoagulante da adottare dipende da molteplici fattori, tra i quali lo scrivente, annovera sicuramente l’esperienza clinica.
Sicuramente i nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) che vantano già una decina di anni di studi clinici hanno il vantaggio di una maggiore maneggevolezza e secondo gli Studi clinici si sono dimostrati non inferiori, ai “vecchi” Anticoagulanti Orali.
Inoltre, un paziente stabile, in trattamento con Coumadin, può continuare tranquillamente ad assumere altri farmaci.
Il controllo dell’INR per alcuni può essere un momento di confronto con il medico su eventuali patologie concomitanti o subentrate.
I NAO saranno il futuro, ma per alcuni aspetti oltre che per alcune patologie, gli AVK sono ancora preferibili, a parere personale.
Riferimenti bibliografici
- : “Guida alla Terapia antitrombotica (F.C.S.A. Federazione Centri Sorveglianza terapie Antitrombotiche) XVIII Edizione 2019
- Russel D Hull et al. – UpToDate.com – Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects – Aug 2023
- Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997; 126:133.
- Crowther MA, Ginsberg JB, Kearon C, et al. A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarin loading doses. Arch Intern Med 1999; 159:46.
- Garcia P, Ruiz W, Loza Munárriz C. Warfarin initiation nomograms for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2016:CD007699.
- Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:160S
- Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84:326.
- Gage BF, Fihn SD, White RH. Management and dosing of warfarin therapy. Am J Med 2000; 109:481.
- Le Gal G, Carrier M, Tierney S, et al. Prediction of the warfarin maintenance dose after completion of the 10 mg initiation nomogram: do we really need genotyping? J Thromb Haemost 2010; 8:90.
- Van Spall HG, Wallentin L, Yusuf S, et al. Variation in warfarin dose adjustment practice is responsible for differences in the quality of anticoagulation control between centers and countries: an analysis of patients receiving warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial. Circulation 2012; 126:2309.
